Заказать звонок

Плазмаферез в лечении антифосфолипидного синдрома

1. Антифосфолипидный синдром в соматической практике.

В последнее время усиливается интерес к этой аутоиммунной сосудистой патологии, проявляющейся развитием рецидивирующих тромбозов в венозной и артериальной системах различных органов [SinescuC. etal., 2011]. Частота тромбоэмболий легочных артерий в результате тромбозов глубоких вен достигает 500000 случаев в год, значительная часть которых заканчивается летальным исходом. Коварство этих осложнений заключается в почти полностью бессимптомном их течении до самого момента тромбоэмболии у 50% больных [LiebowitzR.S., 1998]. Тромбозы глубоких вен нередко (до 29%) развиваются и после хирургических операций, а после операций по поводу злокачественных новообразований их частота достигает 66% [Савельев В.С. и др., 2000].

Чаще всего речь идёт об антифосфолипидном синдроме, впервые описанном G.R.V.Hughes в 1983 году. Антифосфолипидные антитела – гетерогенная группа антител с различными свойствами, включающая специфические для различных фосфолипид-связанных белков, а также реагирующие с фосфолипидными молекулами. Основные белки, считающиеся как антигены – b2-гликопротеин I, протромбин, протеин С, протеин S, кининоген, аннексин V. Различные механизмы задействованы в патогенезе антифосфолипидного синдрома, включая действие антифосфолипидных аутоантител на систему С-протеина и антитромбин III, а также тромбоциты, эндотелиальные клетки и моноциты [CarrerasL.O., ForastieroR.R., 1996; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003].

В частности, эти антитела нарушают взаимодействие тромбоцитов с эндотелием сосудов [SallahS., 1997]. Экспериментально было доказано, что выделенные от больных с антифосфолипидным синдромом антитела связывают фосфолипиды и b2-гликопротеин I мембран клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов, что приводит к их активации и предрасполагает к последующим тромбозам в месте такого воздействия [PierangeliS.S. etal., 1999]. Повышение содержания аутоантител к антигену ANCA– компоненту цитоплазмы нейтрофилов и клеток эндотелия сосудов способствует развитию васкулопатий разного типа с повышенной склонностью к тромбозам сосудов [Полетаев А.Б., 2010].

Эндотелиальные клетки играют центральную роль в предупреждении нежелательной активации коагуляционного каскада в неповреждённых сосудах. Антифосфолипидные антитела сыворотки больных системной красной волчанкой в присутствии малых доз TNF-a стимулируют прокоагулянтную активность культуры эндотелиальных клеток [KandiahD.A. etal., 1998]. Повреждение эндотелия способствует освобождению в больших количествах фактора Виллебранда и фибронектина, что на фоне снижения активности естественного антикоагулянта антитромбина III также способствует гиперкоагуляции [Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 1999]. Резкое возрастание факторов VIII и Виллебранда при распространённых венозных тромбозах отмечали и С.А.Васильев и соавт. (2001).

Именно поэтому много связей между этими аутоантителами и расстройствами гемокоагуляции, включая влияние на Ко-фактор, b2-гликопротеин I, которые регулируют процессы свёртывания крови. Характер таких связей неясен, но очевидно их влияние на иммунозависимые механизмы коагуляции. Такие больные имеют более высокий риск тромбозов и их рецидивов.

Наиболее опасны тромбозы мозговых сосудов с возникновением инсультов [TanneD. etal., 1999]. У 25% молодых больных с инсультом можно обнаружить антикардиолипиновые антитела [D’OlhaberriaqueL. etal., 1998; GlueckC.J. etal., 1999]. Нельзя исключить и того, что некоторые проявления мигрени могли бы быть объяснены сосудистыми расстройствами по этим же причинам. В частности, возможны повторяющиеся эпизоды преходящих ишемических мозговых расстройств, сопровождающиеся головными болями [AtanassovaP.A., 2007].. Возможна связь антифосфолипидного синдрома с отложением амилоида в стенках мозговых сосудов с локальным ослаблением механических их свойств вплоть до разрывов, являющихся причинами геморрагических инсультов в 10-15% случаев [GreenbergS.M., HymanB.T., 1997].

Считается, что возраст начала церебральной ишемии, связанной с наличием антифосфолипидных антител, на несколько десятков лет моложе, чем у населения с типичной церебральной ишемией. Возможно развитие и венозного синус-тромбоза. Нельзя исключить и связи деменции с сосудистыми расстройствами, вызванными антифосфолипидными антителами. То же относится и к случаям позднего начала эпилепсии, что лишний раз подчёркивает необходимость иммунологического обследования таких больных с неврологической симптоматикой, особенно молодого возраста [Дорофеев А.Э., 2004]. Описаны неврологические расстройства на фоне повышенного уровня антикардиолипиновых антител, не сопровождавшиеся видимыми поражениями сосудов [ChenW.H., ChenC.J., 2009]. Возможна связь и некоторых психических расстройств с антифосфолдипидным синдромом [RazaH. etal., 2008].

Антифосфолипидные антитела могут быть причиной ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, поражений печени [Насонов Е.Л. и др., 1995; Коняев Б.В., 1997; Krnie-BarrieS. etal., 1997]. При этом инфаркт миокарда вследствие как повреждения коронарных сосудов, так и коагулопатий на фоне нарушений липидного обмена и гиперхолестеринемии, может происходить даже у лиц молодого возраста [Карпов Ю.А. и др., 1995]. Описано развитие инфаркта миокарда и во время беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом, вызывавшего и привычные выкидыши, хотя не исключалась иммунизация фетальным антигеном [HouckP.D. etal., 2012]. Антикардиолипиновые антитела выявляются у более чем 70% больных с болезнью коронарных сосудов в молодом возрасте.

Воздействие антифосфолипидных антител на b2-гликопротеин I, который является антиатерогенным фактором, может играть дополнительную роль в стимуляции атеросклероза при антифосфолипидном синдроме [HasunudaY. etal., 1997]. Больные с антифосфолипидным синдромом имеют бóльшую тенденцию к атерогенезу [AmesP. etal., 2004; MargaritaA. etal., 2007]. Окисление белков плазмы и оксидантнозависимые повреждения эндотелия снижают физиологическую антикоагулянтную функцию эндотелия [VaaralaO., 1997]. Антипротромбиновые антитела увеличивают риск развития инфаркта миокарда, а антитела против b2-гликопротеина I способствуют возрастанию агрегационной способности тромбоцитов. Возможно, что антифосфолипидные антитела возникают в результате системного артериального воспалительного процесса и являются частью аутоиммунного ответа на появление различных антигенов, модифицируемых атеросклеротической сосудистой стенкой [Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003].

Тромбозы у больных системной красной волчанкой также связаны с антифосфолипидными антителами, причём антитела к b2-гликопротеину I значительно чаще связаны с такими клиническими проявлениями антифосфолипидного синдрома, чем антикардиолипиновые антитела [Gomez-PachecoL. etal., 1999]. Антипротромбиновые аутоантитела, даже без других антифосфолипидных антител, могут быть повинны в развитии тромбоза воротной вены [BarcatD. etal., 1999].

Тромбозы сосудов происходят и в почках – тромботическая микроангиопатия [SharmaR.K. etal., 2011]. Гломерулярный капиллярный тромбоз переходит в гломерулосклероз с хронической почечной недостаточностью. Возможно развитие и нефротического синдрома.

Аналогичные процессы в печени способствуют развитию синдрома Бадда-Киари – тромбоза печёночных вен с гепатомегалией, асцитом, застоем в печёночных синусах, гепатоцеллюлярным некрозом и последующим фиброзом. Не менее опасными являются и тромбозы мезентериальных сосудов, как артерий, так и вен, сопровождающиеся катастрофическими осложнениями. Ишемическая нейропатия глазного нерва и окклюзии сосудов сетчатки также могут быть следствиями антифосфолипидного синдрома [SuvajacG. etal., 2007; UtzV.M., TangJ., 2011].

Подъём уровня антифосфолипеидных антител может наблюдаться и у онкологических больных, вплоть до развития признаков полиорганной недостаточности с высокой госпитальной летальностью до 72% [ SalluhJ. etal., 2009].

В ряде случаев может развиться катастрофический антифосфолипидный синдром, впервые описанный R.A.Ashersonв 1992 г., когда возникают сосудистые окклюзии многих органов за короткий промежуток времени – от нескольких часов до нескольких дней, приводя к острому респираторному дистресс-синдрому, поражению ЦНС, инфарктам миокарда и кишечника с развитием тяжёлой полиорганной недостаточности и летальным исходам [Решетняк Т.М., 2002; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003; BucciarelliS. etal. 2006; CerveraR., 2010]. С помощью плазмафереза на фоне глюкокортикоидов и низкомолекулярного гепарина возможно купирование и такого тяжёлого осложнения [UthmanI. etal., 2005; FurmańczykA., etal., 2009].

Отдельно выделяют синдром Снеддона, для которого также характерны ишемические инсульты, периферические тромбозы со специфическими проявлениями – кожными сетчатыми ливедо – тромбозы мелких кожных сосудов, распространяющихся в виде сеточки по поверхности кожи, чаще нижних конечностей. При гистологическом исследовании выявляются невоспалительные тромбозы мелких артерий и вен кожи и подкожной клетчатки. Церебральные проявления характеризуются головными болями, фокальными неврологическими симптомами, прогрессирующей деменцией [SneddonI.B., 1965]. Кожные проявления могут быть первыми симптомами антифосфолипидного синдрома. У 37% таких больных в дальнейшем развиваются системные тромбозы. При этом, наряду с волчаночным антикоагулянтом и антителами к кардиолипину, выявляются и антитела к эндотелию сосудов [Калашникова Л.А. и др., 1996].

Антифосфолипидный синдром может быть первичным или вторичным, сочетающимся с системной красной волчанкой, феноменом Рейно, синдромами Бехчета и Шегрена, увеитом и иридоциклитом, а также со злокачественными новообразованиями. Поскольку одним из антифосфолипидных антител является волчаночный антикоагулянт, то не удивительно, что больные системной красной волчанкой склонны к тромботическим осложнениям, встречающимся даже у детей в 17% случаев [BerubeC. etal., 1998]. Основные проявления – тромботические поражения сосудов клубочков («невоспалительная почечная микроангиопатия», волчаночный ангиит или васкулит) с гиперплазией интимы сосудов, что и приводит к артериальной гипертензии при антифосфолипидном синдроме. Нередки сопутствующие поражения клапанного аппарата сердца и поражения периферических сосудов по типу феномена Рейно [Насонов Е.Л. и др., 1996].

Антифосфолипидные антитела воздействуют на фосфолипиды мембран тромбоцитов с возбуждением их агрегации, приводящей к тромбоцитопении и запуску механизмов развития ДВС-синдрома. С другой стороны, эти антитела воздействуют на фосфолипиды мембран клеток эндотелия сосудов, способствуя их деструкции и тромбозам. Кроме того, ингибируются активаторы плазминогена [FeldmanE., LevinS.R., 1995]. Первым признаком антифосфолипидного синдрома бывает необъяснимое увеличение времени активированного частичного тромбопластинового времени, что требует более углублённого исследования, при котором можно выявить и нарастание содержания антикардиолипиновых антител, которое, конечно, является более чувствительным и специфичным тестом этой патологии [WilsonW.A., GharaviA.E., 1997].

Поэтому среди лечебных мероприятий преобладают методы воздействия на механизмы коагуляции. Используются такие антикоагулянты, как гепарин, ацетилсалициловая кислота (агент, снижающий агрегационную способность тромбоцитов), тиклопидин, дипиридамол. Однако описаны и случаи прогрессирования тромбозов с развитием гангрены конечностей на фоне применения гепарина или варфарина, что связывают с развитием гепарин-индуцированной тромбоцитопении (в 1-3% случаев) примерно на 5-й день гепаринотерапии.

Активация тромбоцитов под воздействием гепарина приводит к формированию гепаринзависимых IgG-антител с повреждением сосудистой стенки как артерий, так и вен, и развиваются тромбозы мелких сосудов с появлением кожных поверхностных некрозов [RaskobG.E., GeorgeJ.N., 1997; WarkentinT.E. etal., 1997]. В последние 50 лет гепарин широко используется в лечении тромбоэмболий легочной артерии и коронарных тромбозов при ишемической болезни сердца и по другим показаниям, однако приведенные факты требуют осторожности в назначении гепарина, особенно в случаях антифосфолипидного синдрома.

В последнее время всё чаще используются препараты низкомолекулярного гепарина (dalteparinsodium, enoxaparinsodium), вводимые самими больными подкожно два раза в день практически без лабораторного контроля [HarrisonL. etal., 1998]. Эти препараты не вызывают серьёзной тромбоцитопении и поэтому более безопасны, в том числе и для самостоятельного применения в домашних условиях [LiebowitzR.S., 1998].

Тромботические осложнения при антифосфолипидном синдроме стимулируются активацией перекисного окисления липидов, о чём говорит возрастание уровня изопростанов (маркеров оксидантного стресса). Поэтому оправданным является и приём антиоксидантов [Praticò D. etal., 1999].

Тем не менее, учитывая аутоиммунную природу болезни, наиболее патогенетически оправданным является плазмаферез с удалением за курс до 3,8 л плазмы, что снижает частоту рецидивов тромбозов [Баркаган З.С. и др., 1999]. А.П. Ельчанинову и соавт. (1999; 2003) у 41 больного с острыми центральными нейроишемическими процессами на фоне выявленных признаков антифосфолипидного синдрома удалось добиться более быстрого регресса проводниковых и общемозговых нарушений с помощью плазмафереза, по сравнению с контрольной группой больных, леченных только с помощью инстенона. С успехом был использован плазмаферез и для купирования мозжечковой атаксии на фоне антифосфолипидного синдрома [ChenW.H., ChenC.J., 2009]. Плазмаферез оказался эффективным в терапии распространённых тромбозов на фоне повышенного уровня волчаночного антикоагулянта, а также фактора VIII и фактора Виллебранда [Васильев С.А. и др., 2001]. Плазмаферез особенно показан при катастрофическом течении антифосфолипидного синдрома с полиорганной недостаточностью [Макацария А.Д. и др., 1999; Решетняк Т.М., 2002; Калинина И.И. и др., 2007; TsagalisG. etal., 2010].

Надо полагать, что в случаях тромбоэмболии лёгочной артерии, особенно при хроническом течении повторяющихся таких эпизодов, имеет значение не столько истинная тромбоэмболия, сколько тромбозы легочных сосудов insitu с прогрессированием легочной гипертензии. При этом первичным фактором является повреждение эндотелия сосудов, которые могут в дальнейшем приводить и к тромбообразованию в таких местах. И плазмаферез при этом патогенетически более оправдан, чем только антикоагулянтная терапия, поскольку он может предотвратить такие первичные повреждения сосудов. И такая тактика находит своё подтверждение.

Так, Е.Б.Орёл и соавт. (2003) сообщают об использовании плазмафереза у больного с острой тромбоэмболией легочной артерии с субтотальным (более 90%) тромбозом нижней полой вены, которому было проведено 29 (!!!) процедур плазмафереза (10 в стационаре, 19 амбулаторно). После проведенной терапии нормализовались уровни факторов VIII и W, содержание фибриногена. Рецидивов тромбоза не наблюдалось в течение 13 месяцев. Аналогичный положительный результат плазмафереза у больной с тромбоэмболией лёгочной артерии на фоне распространённых тромбозов яремной, подключичной и других вен описан В.Я.Рудаковой и соавт. (2003). Использование плазмафереза позволило добиться реканализации ранее тромбированных вен нижних конечностей с восстановлением микроциркуляции в лёгких после тромбоэмболии легочных артерий [Волкова Л.М., 2008].

S. Otsudoи соавт. (2002) приводили случай, когда использование варфарина с преднизолоном оказалось не в состоянии купировать симптомы АФЛ и только после каскадного плазмафереза произошло снижение титра антител к бета2-гликопротеину 1 и антикардиолипиновых IgG-антител.

2. Антифосфолипидный синдром в акушерстве.

Помимо тромбозов глубоких вен отмечаются и спонтанные аборты («привычные выкидыши»).

Проблема невынашивания беременности является одной из самых актуальных проблем акушерства. Частота его составляет 15-20% всех случаев беременности, а частота бесплодия – в 5-11% браков [Коньков Д.Г. и др., 2008]. У 30-40% из них выкидыши остаются «необъяснимыми» [KuttehW.H. etal., 1999].

И среди причин невынашивания беременности существенную роль играют антифосфолипидные аутоантитела (АФА). Известна их связь с привычными спонтанными выкидышами, внутриматочной остановкой роста плода, «замершей беременностью», преэклампсией, тромбоцитопенией [Хизроева Д.Х. и др., 2003]. АФА наиболее часто включают два вида аутоантител – антикардиолипиновые и волчаночный антикоагулянт. Их обнаруживают у около 2% женщин и с нормально протекающей беременностью. В то же время, у беременных с преэклампсией частота антифосфолипидных антител достигает 63,5% [Пономарева И.В. и др., 2000], а при сочетании задержки внутриутробного развития плода с гипертензивными нарушениями у беременных эта частота достигает 90% [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004].

Неорганоспецифичные аутоантитела и, особенно, АФА, являются одной из причин привычных выкидышей. Иммунопатогенетический механизм, который приводит к раннему выкидышу у больных с АФА, может определяться маточно-плацентарным тромбозом и вазоконстрикцией вследствие связи антител с фосфолипидной мембраной, как эндотелиальных клеток, так и тромбоцитов. При этом снижается продукция простациклина клетками эндотелия, возрастает продукция тромбоксана тромбоцитами, снижается активность С-протеина, который является физиологическим антикоагулянтом, инактивирующим прокоагулянты – фактор Vа и VIIIа [KuttehW.H. etal., 1999]. Это приводит к нестабильности мембран, повышению агрегационной способности тромбоцитов и ингибиции синтеза эндотелиального простациклина. Вдобавок, процесс может вызвать ингибицию прекалликреина и освобождение эндотелиального плазминогена. Это может влиять и на процессы имплантации эмбрионов на эндометрии.

N. Gleicher и соавт. (1994) также исследовали связь между необъяснимыми бесплодием и выкидышами с аутоиммунными расстройствами. Были обнаружены такие аутоантитела, как волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, гистонам, к ДНК, полиинозиновой и полидиокситимидиловой кислотам – у 88% больных с бесплодием и у 70,8% с выкидышами. Они сообщали и о необычной частоте гаммапатий (типа IgM) у 38,5% и 45,8% этих больных соответственно. Они пришли к выводу, что некоторые больные с необъяснимыми бесплодием и выкидышами страдают поликлональной активацией В-лимфоцитов и, таким образом, подтвердили причинную связь аутоиммунных расстройств с этой акушерской патологией. Даже в тех случаях, когда аутоантитела по каким-то причинам определить невозможно, повышенный в 1,5-2 раза уровень ЦИК косвенно также может свидетельствовать об аутоиммунной природе «необъяснимого» бесплодия [Лубяная С.С. и др., 2006].

Многие исследователи считают ведущими антитела к β2-гликопротеину I в генезе тромбофилии [Сидельникова В.М., 2005]. При этом наиболее часто и более тяжело протекает и преэклампсия [Ельская С.Н., 2006]. R.Roubey(2006) считал обнаружение антител к β2-гликопротеину I наиболее надёжным и ранним признаком наличия антифосфолипидного синдрома.

Обычно считается, что спонтанные выкидыши в первом триместре беременности являются результатом хромосомных аномалий. Однако повреждение антифосфолипидными антителами фосфолипидов мембран клеток ворсинок трофобласта «открывает» их для воздействия цитотоксических иммунных клеток матери уже в первом триместре, к 8-й неделе беременности [HasegavaI. etal., 1990]. Циркуляция антифосфолипидных антител чаще обнаруживалась именно в группе ранних выкидышей у 43,1% пациенток и даже в группе ранних преэмбрионических потерь (35,7%), чем в группе поздних выкидышей (22,4%). Характерно, что большинство этих женщин изначально лечились от бесплодия, при этом у 15% из них были неоднократные попытки экстракорпорального оплодотворения [Макацария А.Д. и др., 2005].

Клинические исследования показали, что при ранних выкидышах причинами являлись не антикардиолипиновые и антифосфатидилсериновые, а антифосфатидилэтаноламиновые антитела. Фосфатидилэтаноламин является одним из главных компонентов как периферического, так и внутреннего слоёв клеточных мембран. Однако эти специфические антитела способствуют не столько прямому повреждению фосфатидилэтаноламина, сколько повреждают высокомолекулярный кининоген, фактор XI или прекалликреин. При этом кининоген-зависимые антифосфатидилэтаноламиновые антитела стимулируют тромбининдуцируемую агрегацию тромбоцитов [SugiT. etal., 1999].

Гистологически выявляются выраженные признаки периворсинчатых тромбозов, запустевание сосудов терминальных ворсинок, их хроническое воспаление. Помимо тромбозов выявляются и кровоизлияния в межворсинчатых пространствах, ретроплацентарные гематомы, обширные инфаркты и некрозы плаценты [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004]. Это приводит к раннему тромбозу маточно-плацентарных сосудов с расстройствами питания и гибелью эмбриона.

Кроме того оказывают влияние нарушения рецепторов клеток эндотелия и функции трофобласта, а также и воздействие внутриматочных аутоантител, влияющих на эмбриональное развитие плода и являющихся причиной повторных неудачных имплантаций, которые не вполне обоснованно трактуются как бесплодие [BirkenfeldA., MukaidaT. etal., 1994]. Помимо нарушений кровоснабжения и питания плода, в нём могут происходить и прямые воздействия антифосфолипидных аутоантител. Так, L.F.Akanli и др. (1998) описали 5 случаев мозговых инфарктов у новорождённых, у матерей которых обнаруживалась повышенная концентрация антикардиолипиновых антител.

Антифосфолипидные антитела могут связываться с клетками трофобласта и повреждать их с нарушением плацентарного барьера, который становится проходимым для ЦИК, вирусов, бактерий, ауто- и изоиммунных антител. Антифосфолипидные антитела относятся к классу IgG-глобулинов и проникают через плаценту, оказывая на плод такое же воздействие, что и на организм матери [Сидельникова В.М., 2005]. Трансплацентарная передача материнских антител плоду может вызывать сосудистые тромбозы любой локализации, в том числе в аорте, почечной артерии, мозговых артериях и верхнем сагиттальном синусе, в портальной системе. При этом антифосфолипидные антитела в крови новорождённого могут задерживаться на срок 3-6 месяцев. С другой стороны, в «обратном» направлении через нарушенный плацентарный барьер могут проникать фетальные антигены плода, способствующие сенсибилизации матери с выработкой фетальных антител, что ещё больше усугубляет развитие плода. [Чайка В.К., Демина Т.Н., 2004].

Поверхность апикальной мембраны плацентарных ворсинок, обращённая к маточному межворсинчатому кровообращению, в норме покрыта особым антикоагулянтным протеином – аннексином-V. При изучении этих ворсинок в плаценте, извлечённой при кесаревом сечении, J.H.Rand и соавт. (1997) обнаружили, что у больных с антифосфолипидным синдромом содержание аннексина-V значительно меньше, чем у здоровых женщин. При инкубации тканевой культуры плацентарных ворсинок нормальных плацент с антифосфолипидным IgG в течение 24 часов обнаружено значительное снижение уровня этого апикального аннексина-V. Кроме того, обнаружено подавление пролиферации клеток эндотелия пупочной вены человека в клеточной культуре, содержащей антикардиолипиновые антитела [ArakawaM. etal., 1999].

Возможна блокада аннексина V специфическими анти-аннексин-V антителами, которые описаны в связи с привычными выкидышами и при системной красной волчанке. Эти антитела могут способствовать переходу анионных фосфолипидов с внутренней на наружную оболочку мембран и способствовать апоптозу клеток эндотелия вен пуповины. При этом происходит и выход на поверхность мембран прокоагулянтного фосфолипида – фосфатидилсерина [ChengH.-M., 1997]. Такая «экстернализация» фосфатидилсерина при активации тромбоцитов и макрофагов приводит к активации на их поверхности факторов коагуляции X и V, а также протромбина [VogtE. etal., 1997].

Удаление аннексина V под воздействием антифосфолипидных антител с поверхности трофобласта делает её прокоагулянтной. Кроме того, они угнетают формирование синцития, продукцию гормонов и инвазию децидуальной оболочки. В результате формируется плацентарная недостаточность, приводящая к остановке развития плода, преэклампсии и прерыванию беременности [RoteN.S., 1997; Рогачевский О.В. и др., 2005]. При антифосфолипидном синдроме преждевременные роды наблюдаются в 2,5 раз чаще, в 3 раза чаще наблюдается гипотрофия новорождённых и все случаи гипотрофии III степени [Пономарёва И.В. и др., 2000].

Антифосфолипидный синдром предрасполагает и к тяжёлой преэклампсии [RomanoG. etal., 2007]. Кроме того, возможно развитие и так называемого катастрофического антифосфолипидного синдрома с тяжёлой прогрессирующей полиорганной недостаточностью [Макацария А.Д., и др., 2003]. При преэклампсии на фоне антифосфолипидного синдрома в 71,5% случаев наблюдались признаки фетоплацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного развития плода [Ельская С.Н., 2009].

Неудачи с имплантацией экстракорпорально оплодотворённых эмбрионов B.Fisch и соавт. (1991) объясняли возможным эффектом гиперстимуляции яичников – стимулирующим влиянием высоких доз эстрогенов на процесс развития аутоантител. Они определили уровень АФА в течение ранней фолликулярной фазы, во время ожидаемого пика уровня Е2 и 14 дней спустя после извлечения яйцеклетки. Но эти находки показывают и высокий исходный уровень АФА ещё до лечения.

Поскольку в патогенезе осложнений беременности при антифосфолипидном синдроме известную роль играет гиперкоагуляция, то активно используются антикоагулянты и дезагреганты на фоне кортикостероидов [Сапина Т.Е., Мищенко А.Л., 1999]. Тем не менее, общепринятая терапия подавления иммунологической реактивности кортикостероидами и коррекции нарушений гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами далеко не всегда эффективна и чревата обострением хронического эндометрита с риском внутриутробного инфицирования плода. Более того, имеются свидетельства, что глюкокортикоиды, вводимые беременной женщине, могут способствовать задержке роста и развития плода, что подтверждено и в специальных экспериментах на животных [JobeA.H. etal., 1998].

Антифосфолипидный синдром, помимо опасности привычных выкидышей, может сопровождаться и тромбоэмболиями легочных сосудов при развитии тромбофлебитов глубоких вен нижних конечностей и малого таза, частота которых составляет от 1,5 до 2,7 на 1000 беременных и от 2,8 до 18,3% в структуре материнской смертности [Макаров О.В. и др., 1999].

С.A. Laskin и соавт. (1997) попытались использовать преднизолон и ацетилсалициловую кислоту у беременных с АФА и не достигли успеха, поскольку частота рождения живых детей статистически достоверно не возрастала, а вот недоношенных в основной группе было 62% по сравнению с 17% в контрольной. Кроме того, имеются сведения о воздействии аспирина на плод, вызывающее геморрагические состояния у новорождённых. Более того, более часто развивалась артериальная гипертензия (13% против 5%) и сахарный диабет (15% против 5% в контрольной группе).

S. Cowchock (1997), оставляя возможность использования гепарина при наличии признаков тромбозов, призывал с осторожностью подходить к назначению преднизона и иммуносупрессивной терапии (включая иммуноглобулины) при беременности.

Следует особо отметить опасности гормональной терапии беременных. Так, G. Celsi и соавт. (1998) показали, что проникновение глюкокортикоидов через плаценту способствует замедлению роста плода и появлению гипертензии у них уже во взрослом возрасте. Описаны дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей, матери которых получали во время беременности гормональную терапию.

Это было подтверждено и в экспериментах, когда использование дексаметазона у беременных животных приводило к снижению у новорождённых массы тела, гипотрофии почек и уменьшению числа гломерул по сравнению с контролем. Считается, что снижение количества нефронов уменьшает площадь клубочковой фильтрации, что и способствует развитию эссенциальной артериальной гипертензии. Очевидно этим и объяснялся более высокий уровень артериального давления (130±4 против 107±1 мм рт.ст. в контроле) у подопытных родившихся животных.

G. Framton и соавторы в 1987 году описали случай, когда после 10 безуспешных попыток сохранить беременность только после введения плазмафереза в комплекс лечебных мероприятий удалось пролонгировать беременность до 34 недель с благополучным родоразрешением. Позднее D. Fulcher и соавторы (1989), также после неоднократных неудачных попыток сохранения беременности и жизни плода с помощью преднизолона и ацетилсалициловой кислоты, добились успеха только с помощью шести сеансов плазмообмена, что привело к существенному снижению антикардиолипиновых антител и стабилизировало уровень плацентарного кровотока с последующим рождением живого ребёнка.

Опыт Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН [Серов В.Н. и др., 1999; Рогачевский О.В. и др., 2005] в лечении 147 таких больных с помощью сеансов плазмафереза показал возможность добиться уменьшения активности аутоиммунного процесса со значительным снижением, вплоть до полного исчезновения волчаночного антикоагулянта, уровней ЦИК (на 26%) и иммуноглобулинов класса Е, М, G (на 16-21%), нормализацией гемостазиограммы, КОС, парамецийного времени, исчезновением маркеров ДВС-синдрома. Нормализовались показатели транспорта кислорода, РаО2 и насыщения гемоглобина кислородом. У 76% этих больных состоялись своевременные роды, а у 6% при сроке 32-34 недели – с массой тела новорожденных 2,6-3,9 кг, и все дети были живы [Агаджанова А.А., 1999].

Кроме того, оказалось полезным введение курса плазмафереза (трёхкратно через день) и в схему подготовки к экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбрионов у 62 женщин с трубно-перитонеальным бесплодием. Процент наступления беременности из расчёта на один перенос эмбрионов при этом составил 51,6%, в то время как в группе сравнения (50 женщин, у которых проводилась лишь медикаментозная терапия) – 42% (р<0,05). Из наступивших беременностей родами закончились 84,4% (при 71,4% в группе сравнения, р<0,05), с рождением жизнеспособных детей у 100% пациенток [Шубина Т.И. и др., 2008; Фёдорова Т.А. и др., 2009, 2011]. После проведения подготовки к ЭКО с использованием плазмафереза частота возникновения синдрома гиперстимуляции яичников составила 8%, в то время как в группе сравнения он развивался в три раза чаще (28%) [Фёдорова Т.А. и др., 2004].

В Донецком региональном центре охраны материнства и детства курсы плазмафереза проводились у 80 беременных с антифосфолипидным синдромом, у которых удалось получить 78 (97,5%) жизнеспособных детей, в то время как в группе сравнения (60) прервалось 14 беременностей (23,3%) в I триместре, 10 (16,67%) – во II триместре, 5 новорождённых умерли от синдрома дыхательных расстройств и нарушения мозгового кровообращения [Демина Т.Н. и др., 2004; Чермных С.В. и др., 2004].

Более того, курсы плазмафереза у 33 женщин с преэклампсией на фоне антифосфолипидного синдрома способствовали купированию синдрома гиперкоагуляции со снижением уровня фибриногена на 17%, нормализацией протромбинового индекса, активированного тромбинового времени, снижением степени агрегации тромбоцитов на 18%, уменьшением содержания маркеров ДВС-синдрома – Д-димеров и фибрин-мономерных комплексов в 2,5 - 3 раза, в то время как в группе сравнения (30 женщин с традиционной медикаментозной терапией) наблюдалась лишь тенденция к нормализации этих показателей [Чайка В.К. и др., 2004].

K. Abou-Nassar (2010) у больной с системной красной волчанкой использовали плазмаферез профилактически в течение всей беременности ежемесячно с рождением здорового ребёнка. У таких больных находила применение и иммуноадсорбция [KobayashiS. etal. 1992].Положительные результаты плазмафереза отмечены и другими авторами [El-HaiegL.O. etal., 2007; Ельская С.Н., 2009; Баринов В.А. и др., 2012], а также и на нашем собcтвенном опыте [Воинов В.А., 2005, 2010].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все приведенные факты показывают, что антифосфолипидный синдром встречается значительно чаще, чем его обычно фиксируют и это приводит к запоздалому применению наиболее патогенетически оправданного плазмафереза, или его вообще игнорируют. Эта проблема ещё ждёт своего решения и дальнейших исследований.

По нашему мнению, при подозрении на возможность такой аутоиммунной патологии требуется её своевременная верификация, а при её подтверждении целесообразно проводить плазмаферез не дожидаясь её манифестирующих проявлений.


Автором данных статей является: Воинов Валерий Александрович, (I Ленинградский медицинский институт имени акад. И.П.Павлова)

В.А. Воинов в 1990 году организовал и возглавил отделение экстракорпоральных методов лечения (ныне – гравитационной хирургии крови). Разрабатывал методы детоксикации и эфферентной терапии при острых поражениях лёгких и полиорганной недостаточности, аллергических и аутоиммунных заболеваниях в самых разных областях медицины – пульмонологии, ревматологии, неврологии, хирургии и реаниматологии, акушерстве и неонатологии и других. За эти работы в 2009 году был удостоен звания Лауреата Премии Правительства России в области науки и техники. Является членом Московского общества гемафереза и Санкт-Петербургской ассоциации специалистов эфферентной терапии, заместителем редактора журнала «Эфферентная и физико-химическая медицина».

В.А.Воинов является автором более 350 научных работ, монографий «Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез», «Преэклампсия» и многих учебно-методических пособий для врачей. На факультете последипломного образования СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова ведёт цикл тематического усовершенствования «Эфферентная терапия в реаниматологии и клинике внутренних болезней». В настоящее время продолжает разработки аппаратуры и методов каскадного плазмафереза и селективной иммуносорбции.

Источник: http://v-plasmapheresis.com