В обзоре рассматриваются особенности патогенеза сахарного диабета, способствующие нарушениям кровообращения периферических сосудов с развитием критической ишемии и гангрены стопы. При этом медикаментозная терапия и даже операции реваскуляризации не всегда в состоянии предотвратить ампутацию не только стопы, но и голени и даже бедра. С помощью плазмафереза можно улучшить периферическое кровообращение и ограничить уровень ампутации.

Сахарный диабет имеет распространение от 2,5 до 3,8% в популяции с удвоением числа больных каждые 10-15 лет. Среди лиц старше 70 лет сахарный диабет встречается уже в 10% случаев. В России – около 10 млн больных диабетом. Сахарный диабет 2-го типа встречается в 10-20 раз чаще, чем инсулинзависимый диабет.

При диабете резко усиливается образование модифицированных гликированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Образование иммунных комплексов с участием гликированных ЛПНП усиливает их атерогенность и способствует прогрессированию атеросклероза.

При сахарном диабете 2-го типа также выявляются выраженные метаболические сдвиги у таких больных, склонных к ожирению. Надо иметь в виду, что характерный для сахарного диабета 2-го типа так называемый метаболический синдром или синдром инсулинорезистентности закономерно сопровождается не только нарушением толерантности к глюкозе, но и дислипидемией, артериальной гипертензией с висцеральным типом ожирения, а также протромботическим статусом.

У лиц с «центральным» типом ожирения, высоким уровнем общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности, повышенным артериальным давлением риск поражения сосудов возникает ещё при «додиабетическом» (менее 6,1 ммоль/л) уровне глюкозы.

Расстройства микроциркуляции при диабете усугубляются более высокой вязкостью крови, обусловленной увеличением содержания фибриногена, фибронектина, фактора Виллебранда, С-реактивного белка.

В настоящее время распространённость метаболического синдрома приобретает характер эпидемии, особенно, когда он начинается в детском возрасте, что в дальнейшем приводит к более раннему развитию атеросклероза. Исследования показали прямую зависимость степени инсулинорезистентности с нарастанием периферического сосудистого сопротивления, артериального давления и снижения кровотока по периферическим сосудам.

Продолжительная гипергликемия приводит к гликации белков. Гликация коллагена может провоцировать атерогенез поступлением липопротеидов во внеклеточный матрикс, делая его более подверженным к окислительной модификации. Исследования последних лет показывают, что при диабете развивается «оксидантный стресс». В результате снижения антиоксидантного статуса возрастает продукция свободных радикалов, энзиматические расстройства, что во многом определяет вторичные органные осложнения при диабете [51]. Даже при нормальном уровне липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) могут выявляться маркеры их оксидации, такие как антитела к оксидированным ЛПНП и ЛПНП-содержащие иммунные комплексы, что представляется фактором, предрасполагающим к развитию поражений сосудов. Тем не менее, попытки улучшить состояние сосудов с помощью длительного приёма антиоксидантов (витамина Е) не приводили к желаемому результату.

Кроме того, имеется связь диабета с возрастающей наклонностью к тромбозам на местах атероматозных поражений. При диабете возрастают адгезивность и агрегация тромбоцитов, а также уровни различных факторов коагуляции и ингибиторов антикоагулянтного тканевого плазминогена, что и способствует потенциально прокоагулянтному состоянию.

Диабетическая микроангиопатияхарактеризуется нарушением структуры базальной мембраны капилляров, отложением липопротеидов низкой плотности в стенке сосудов и пролиферацией там гладкомышечных клеток. Сопутствующая нейропатия способствует сужению артериол и прекапилляров с возрастанием потока крови по артерио-венозным шунтам, что ещё более обедняет питание и газообмен периферических тканей. Это сопровождается усилением циркуляции крови в коже с повышением температуры её поверхности. Поэтому, наряду со снижением чувствительности из-за нейропатии, могут быть и ощущения жара и жжения кожи стоп, ночных болей.

Выявлена достаточно чёткая связь диабета и атеросклероза. При этом происходит формирование антитканевых аутоантител (антисосудистых и «склеротических») и циркулирующих иммунных комплексов, накопление комплемента и его С3-фракции. Если диабет сопровождается и артериальной гипертензией, то описанные иммунологические расстройства протекают ещё более интенсивно и способствуют атеросклеротическим поражениям как коронарных, так и периферических сосудов. При этом, эти иммунологические сдвиги предшествуют клиническим сосудистым проявлениям.

Эндотелий сосудов при диабете имеет меньшие способности для синтеза вазодилататоров и производит больше вазоконстрикторов и прокоагулянтов. Эти особенности усугубляют сосудистые расстройства при диабете. В частности, эндотелий сосудов при диабете и 1-го и 2-го типов обладает меньшей способностью синтеза NO, что способствует развитию локальной вазоконстрикции.

Нарушения кровообращения из-за сужения просвета сосудов усугубляются возрастанием склонности к тромбообразованию. Ведущую роль в этом играет наблюдаемая при сахарном диабете активация тромбоцитов с освобождением их микрочастиц и прокоагулянтов.

Жировая ткань является важным источником продукции эндогенного TNF-a, а экспрессия этого цитокина нарастает при ожирении [29]. Возрастание уровня кетоновых тел способствует большей интенсивности перекисного окисления липидов и гидроксильных радикалов как в эндотелии сосудов, так и в эритроцитах при диабете 1-го типа, что способствует развитию сосудистых осложнений.

Попытки использования препаратов, направленных против гиперхолестеринемии, могут приводить и к ряду побочных осложнений. Так, клофибрат эффективно снижал содержание атерогенных липидов, но у больных сахарным диабетом увеличивалась смертность от несердечных болезней. В частности, на 68% возрастала смертность от опухолевых заболеваний [22]. Более того, при лечении статинами у больных диабетом 2 типа более значительно снижалось содержание антиатерогенных ЛПВП и повышалась концентрация триглицеридов, чем у больных без диабета [23].Кроме того, гиполипидемический эффект от лечения статинами приводит к таким осложнениям, как повышение активности трансаминаз печени в несколько раз и рабдомиолизу с повышением креатининфосфокиназы (КФК) с признаками нарастающей мышечной слабости.

Окклюзионные заболевания сосудов с нарушениями как центрального, так и периферического кровообращения являются почти постоянными и достаточно тяжёлыми спутниками диабета. По данным национальной комиссии США по сахарному диабету эти больные в 5 раз чаще поражаются гангреной конечностей (синдром «диабетической стопы») [12]. Беспокоят субъективные жалобы на ломоту в теле и боли в мышцах. В патогенезе этих расстройств определяющую роль играет отложение сорбитола в периферических нервах с активизацией так называемого полиолового шунта, что снижает интраневральный кровоток и приводит к хронической гипоксии с функциональными и структурными нарушениям в нервных стволах. Возникают условия и для сегментарной демиелинизации нервных волокон с замедлением скорости проведения нервного возбуждения. Наступающая полинейропатия сопровождается нарушениями как двигательных, так и чувствительных нервных волокон, а также и элементов вегетативной системы. Проксимальная диабетическая нейропатия сопровождается выраженным болевым синдромом вследствие воспалительных поражений нервов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом 2-го типа в возрасте старше 50 лет. Сильные боли не всегда поддаются стероидной и цитостатической терапии [58]. Двигательная нейропатия является причиной мышечной слабости, атрофии и парезов. Сенсорная нейропатия приводит к ослаблению «сторожевой» чувствительности к боли, сдавлению и термическим повреждениям. Поэтому мелкие травмы остаются незамеченными. Больной не реагирует на длительные сдавления, даже обувью, что нарушает питание отдельных участков нижней конечности. Вегетативные расстройства сопровождаются состоянием, аналогичным симпатэктомии с функциональными нарушениями микроциркуляции. Всё это резко повышает риск развития трофических язв и гангрены участков стопы.

Образовавшиеся трофические язвы, как правило, не имеют тенденций к заживлению, прогрессируют и неминуемо ведут к ампутации не только стопы, но и голени, а нередко и бедра. При этом более чем у половины таких больных в течение последующих 5 лет возникает необходимость ампутации и контралатеральной конечности. В США, где диабетом страдают около 16 млн человек, ежегодно производится 50-60 тысяч ампутаций конечностей.

Язвы стопы являются наиболее частой проблемой у больных диабетом 2 типа. Синдром «диабетической стопы» встречается у 15% из 200 миллионов больных диабетом во всём мире.

Присоединение инфекции и гангрены при этом часто приводят к необходимости ампутации [37, 48, 65, 67]. Септические осложнения при этом являются и частой причиной смерти после операций [60].

При наличии диабетических язв нижних конечностей риск смертности в течение 5 лет колеблется от 43% до 55% и достигает 74% для больных, перенесших ампутации. Сердечно-сосудистые заболевания при этом являются основными причинами смерти [54]. Причём, в ближайшие 10 месяцев смертность у больных, перенесших высокую ампутацию, значительно выше, чем после щадящих ампутаций [39].

В странах Запада более 60% нетравматических ампутаций выше- или ниже колена проводится у больных диабетом [24]. В странах Востока ампутации ниже колена проводились у 72% и выше колена – у 27% больных диабетом [35]. В когортном исследовании, проведенном в г. Турку (Финляндия) за период 1998-2002 годов частота ампутаций, как выше-, так и ниже колена, при окклюзивных заболеваниях артерий нижних конечностей составила 24,1 на 100 000 населения за 1 год. В таком же исследовании, охватывающем Францию, необходимость ампутаций нижних конечностей возникала у 15.353 человек, среди которых 7.955 были больны диабетом. В последнем случае частота ампутаций составила 378 на 100.000 населения. При этом необходимость ампутаций была в 12 раз выше у больных диабетом, чем в других случаях [31]. Причём, в 40% случаев ампутации проводились больным, у которых ранее не было отмечено признаков нарушений артериального кровообращения нижних конечностей и главной причиной оказывался диабет и полинейропатия [20].

У 34% ампутированных пациентов потребовалась повторная ампутация. Смертность в этой группе (210 больных) за год составила 52%, и общая смертность за этот период составила 80% [56]. Необходимость повторной ампутации возникала от 23% до 60,7% больных в ближайшие 3 года. Причём, реампутации контрлатеральной конечности проводились чаще, чем ипсилатеральной [62]. Из 3565 больных в течение года потребовалась повторная ампутация у 26%, а более 30% из них умерли. Общие затраты на лечение таких больных в США составили 4,3 млрд долларов [26].

Всего же в США на 2007 год было зарегистрировано 17,5 млн больных диабетом, а общие затраты на их лечение составили 174 млрд долларов [18].

Некротические процессы нижних конечностей у больных диабетом могут ограничиваться подкожной клетчаткой, развитием фасциита и даже некрозом мышечных масс. В таких случаях необходимость высокой ампутации возникает у 7,3%, 20,9% и 53,2% соответственно [19, 36]. Высокие ампутации оказывались необходимыми и после щадящих ампутаций стопы в случаях активизации воспаления мягких тканей или остеомиелита [65].

У больных диабетом, которым потребовались высокие ампутации, обнаруживались и признаки облитерирующего артериосклероза сосудов нижних конечностей [47]. Из 210 больных с гангреной стопы ампутации были проведены у 110 (52%), из них у 45 потребовалась ампутация выше- или ниже колена.

Операции реваскуляризации (периферическая ангиопластика или сосудистые протезы) позволяют отложить ампутации при синдроме диабетической стопы, однако в тех случаях, когда они невозможны или не эффективны, показания к ампутации возникают значительно чаще [30]. В таких случаях высокие ампутации оказывались необходимыми у 13,4% больных, причём после в 8б,2% случаев они были проведены после периферической ангиопластики, в 21,1% - после сосудистого шунтирования и в 59,2% - в группе больных, которым операции реваскуляризации не производились. При этом, рестенозы развились у 16,7% больных, тромбозы шунтов – у 6,4% и рецидивы язв – у 12,6% больных. Критическая ишемия контрлатеральной конечности развились у 39,9% больных и у 6,7% из них потребовалась высокая ампутация. За четырёхлетний период наблюдений 49,82% этих больных умерли, главным образом из-за коронарной недостаточности [28]. Следует отметить, что операции реваскуляризации более эффективны при недиабетических окклюзионных поражениях сосудов нижних конечностей [25].

Чаще всего используются методы санации язвенных поверхностей, ортопедические способы разгрузки повреждённых участков стопы, сеансы гипербаротерапии, термографический контроль и другие [37, 44].

Эфферентная терапия.

Таким образом, наличие как иммунных, так и метаболических сдвигов при этой форме диабета делают обоснованным использование эфферентной терапии на всех этапах формирования болезни. Она является практически единственным способом коррекции этих осложнений – ликвидации вторичных метаболических расстройств. Только с помощью плазмафереза можно удалить многочисленные повреждающие факторы, такие как ЦИК, гликопротеины, липиды, мочевую кислоту, эндотелины, антитела к инсулину и другие [16]. Плазмаферез при сахарном диабете приводит к уменьшению жажды, полиурии, кожного зуда, снижению уровня гликемии, глюкозурии, улучшению реологии крови и микроциркуляции, и, что особенно важно, повышению чувствительности клеточных рецепторов к инсулину [6, 7].

И действительно, многочисленные работы указывают на благоприятные результаты такого лечения, его корригирующее влияние на углеводный, липидный обмен, коагуляционные факторы у больных сахарным диабетом, особенно в сочетании с ИБС [13]. С помощью плазмафереза удаляются индукторы агрегации клеток крови (фибронектин, фактор Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин) [8]. При этом улучшается чувствительность к лекарственным препаратам, в том числе и сахароснижающим [14].

А.О.Гаврилов и соавт. [3] описывали восстановление расстройств микроциркуляции после курсов плазмафереза с увеличением дистанции безболевой ходьбы, заживлением трофических язв или отсрочкой ампутаций при гангренах пальцев стопы. Это подверждает и наш собственный опыт использования мембранного плазмафереза при диабетических ангиопатиях [2]. Имеются свидетельства о положительном эффекте плазмафереза и при трофических язвах голеней, развивавшихся на почве варикозного расширения вен или некротического васкулита [15].

Лечение длительно незаживающих трофических язв «диабетической стопы» оказалось эффективным и с помощью каскадного плазмафереза (реофереза) [14, 17, 21, 40]. Реосорбция при пропускании плазмы через специальные аффинные колонки с сефарозой позволяли существенно уменьшать концентрацию фибриногена, фибрина и других продуктов деградации, что существенно улучшало микроциркуляцию при синдроме диабетической стопы [41, 57, 66].

В отличие от медикаментозной терапии (алпростадила, пентоксифиллина), плазмаферез способствует более значительному снижинию агрегации эритроцитов и тромбоцитов за счёт удаления индукторов их агрегации (фибронектина, фактора Виллебранда, фибриногена, тромбоспондина) [8].

Таким образом, приведенные данные указывают на актуальность проблемы «диабетической стопы» и перспективность использования методов эфферентной терапии, главным образом плазмафереза, при лечении этой тяжёлой сосудистой патологии у больных диабетом.

---

Автором данных статей является: Воинов Валерий Александрович, (I Ленинградский медицинский институт имени акад. И.П.Павлова)

В.А. Воинов в 1990 году организовал и возглавил отделение экстракорпоральных методов лечения (ныне – гравитационной хирургии крови). Разрабатывал методы детоксикации и эфферентной терапии при острых поражениях лёгких и полиорганной недостаточности, аллергических и аутоиммунных заболеваниях в самых разных областях медицины – пульмонологии, ревматологии, неврологии, хирургии и реаниматологии, акушерстве и неонатологии и других. За эти работы в 2009 году был удостоен звания Лауреата Премии Правительства России в области науки и техники. Является членом Московского общества гемафереза и Санкт-Петербургской ассоциации специалистов эфферентной терапии, заместителем редактора журнала «Эфферентная и физико-химическая медицина».

В.А.Воинов является автором более 350 научных работ, монографий «Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез», «Преэклампсия» и многих учебно-методических пособий для врачей. На факультете последипломного образования СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова ведёт цикл тематического усовершенствования «Эфферентная терапия в реаниматологии и клинике внутренних болезней». В настоящее время продолжает разработки аппаратуры и методов каскадного плазмафереза и селективной иммуносорбции.

Источник: http://v-plasmapheresis.com